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抗疫前线，同济药师说：新冠肺炎药物治疗之孕产妇用药安全

孕产妇用药安全

背景

2019年12月以来，始(🚤)发(👄)于湖北武汉的新型(📚)冠状病毒（SARS-CoV-2）感染迅速流(🛁)行。其传染性强，国家卫生健(🕴)康委员会明确指出儿童和孕产妇是新型冠状病毒(🐭)感染的肺炎的易感人群[1]。

孕产妇由于机体处(🏭)于特殊免疫耐受状态，发病及诊治有其特殊性。孕产妇受体内高水平的(🚇)雌孕激素的影响，上呼吸道黏膜增厚、轻度充血、水肿，易发(🍁)生上呼吸道感染。在妊娠中(🥘)晚期，潮气量增大、膈肌上抬、肺部扩张受限，使孕产妇成为各类病毒的易感人群，其对病毒性呼吸系统感染的炎(🗒)症应激反应明显增高。故孕产(♋)妇一旦感染新型冠状病毒，尤其是中晚期妊娠妇女，病情发展迅速，应高度重视，加强防范[2]。

问题一：未感染新型冠状病(🚟)毒的孕产妇是否(🎎)需要服用相关药物进行预防？

对于没有任何症状，非疑似感染的孕产妇，不推荐盲目口服药物（如板蓝根、连花清瘟胶囊、双黄连口服液、(🍤)藿香正气液(➕)、奥司他韦胶囊等）进行预防。

比起用药物进行预防，孕产妇的个(🧖)人防护更为重要。疾病流行期间尽量避免与他人近距离接触，减少不必要的外出(🔊)，避免去人多或空气不流通的地方，如需去医院产(🤶)检，一定要戴口罩。注意勤洗手、洗脸、戴口罩。如有(🧓)发热、(😡)咳嗽等不适及时就诊(➗)[3]。

问题二：若孕产妇感染(🚷)新型冠状病毒，能选用什么抗病毒药(😎)物？

新型冠状病毒传(🏢)染性强，临床上试用洛匹那韦/利托那韦、α-干扰(🌚)素、利巴韦林、磷酸氯喹、阿(😇)比多尔、达(🥤)芦那韦考比司他、瑞德西韦等进行治疗。

孕产妇可试用：洛匹那韦/利托那韦（商品名：克力芝）、α-干扰素

（1）克力芝(😧)最早是治疗艾滋病的，国际上(🏯)从2000年开始使用，中(❓)国从2008年开始使用。洛匹那韦和利托那(🐰)韦均为病毒(⛎)的蛋白酶抑制剂，导致生成未成熟的病(🥡)毒，从而无法启动新的感染周期。利托那韦可抑制 CYP3A 介导的洛匹那(🤟)韦的代谢，从而提高洛匹(🔍)那韦在体内的血药浓度。

美国食品药品管理局（FDA）对该药的妊娠安(🚟)全性分级为C级。有(🛑)文献报道指出，对于孕产妇该药并不增加早产（(👩)＜37周妊娠）率和低出生体重率，且产(❎)后无(🕶)需调整剂量(💊)。标准剂量的洛匹那韦和利托那韦作为高效抗(🧖)逆转录病毒治疗的一部分在孕妇中使用的安全性和有效性无特殊[4]。基于动物实验(🍦)研究和有限的人类报告，该药似乎不会增加不良妊娠结局的风险。该药已列入HIV孕期首(🍰)选用药方案[5]。《新型冠状病毒(🐞)肺炎诊疗方案（试行第六版）》及《妊娠期与产褥期新型冠状病(🐑)毒感染专家建议》中推荐洛匹那韦/利托那韦（200 mg/50 mg，每粒(🐌)）每次2粒，每日2次，疗程不超过10天[3,6]。孕妇及家属(⛰)在被充分(♉)告知使用该药的孕妇获益及胎儿的潜在风险后，权衡(🗿)利弊，可选择(🥗)用药。用药期间需注意药物相互作用及不良反(🕦)应，如腹泻、恶心、呕吐、血脂异常、心脏传导阻滞、肝炎、胰腺(💵)炎等。

需要注意的是，洛匹那韦/利托那韦除有片剂外，还有(🤤)口服溶液。由于口服溶液中含有(🎍)乙醇和丙二醇，孕妇应避免使用。

（2）α-干(🎎)扰素是人类应对病毒感染非常重要的免疫保护性细胞因子，其可诱导同种细胞产生抗病毒蛋白，形(🔤)成抗病毒状态(🆎)，限制病毒进一步复制和扩散。FDA对其的妊娠安全性分级为C级。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）(🖋)》及《妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染专家建议》中推荐α-干扰素雾化吸入，成人每次500万U，加(💭)入灭菌注射用水2 ml，每日2次[3，6]。对于孕早期患者应(🙅)充分告知使用该药有阻碍胎儿生长发育风险[7]。

孕妇使用(🧙)需权衡利弊：达芦那韦考比司他

达芦那韦为 HIV 蛋白酶(🌔)抑制剂，通过抑制蛋白酶的活性来靶向抑(💺)制病毒(🛂)的组装，并减少体内 HIV 的数量；考(😿)比司他是药代(🍼)动力学增效剂，可提高达芦那韦的临床有效性 。2020年2月4日，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队公(😨)布的最(🏙)新研究成果表明，在体外细胞实验中达芦那韦在300微摩尔浓度(💇)下能显著抑制病(📲)毒复制，与未用药物处理组比较，抑制率达280倍。FDA对达芦那韦考比司(🤚)他的妊娠安全性分级为C级。目前尚缺乏达芦那韦考比司他在妊娠期(😄)使用的资料，因此针对妊娠期妇女仅当对母亲和/或胎儿的潜在获益大于潜在风险时方可使(🍉)用[8]。

孕妇不建议使用：阿比多尔(📕)

阿比多尔是一(🏚)种广谱抗病毒药物，通过抑制病毒复制早期膜融合发(👢)挥抗病毒作用。近日李兰娟团队的研究成果表示，在体外细胞(🍲)实(🚆)验中阿比多尔在10～30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的(🤴)病(🏻)变(🌐)效应。随后在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）(💠)》中也将其纳入抗病毒治疗中，用(👯)法用量是成人200mg，每日3次，疗程不超过10天。但目前尚缺乏阿比多尔在妊娠期使用的资料，考虑到俄罗斯在进行特殊人群应(📨)用阿比多尔(📵)的研究时未纳入孕(🌐)妇群体[9]，故暂不推荐妊娠期妇女使用。

孕妇禁用：利巴韦林、磷酸(🦈)氯(⏱)喹

（1）利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药物，可抑制病毒复制。虽然在《新型冠状(⚡)病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中提及可在使用干扰素或洛匹那韦/利托那韦的同时加用利巴韦林500mg/次，每日2至3次静脉输注，疗程不超过10天[6]，但考虑到FDA对利巴韦林的妊娠安全性分级为X级，妊(🚵)娠期妇女使用(🎱)该(🤢)药可能导致胎儿损害，如出生缺陷、流产或死产，故孕妇应禁用该药。对于备孕期的女性和男性也应避免使用，若确需使用，应在用药(💔)期(🐻)间及停药后6个月内采取有效的避孕(⭐)措施。

（2）磷酸氯喹最早用于治疗(💚)疟疾，现在风(⛩)湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病(⛄)的治疗中也发挥着重要作用。FDA对其的妊娠安全性分级为C级。近期的临床研究结果初步显示，该药对新(😝)冠肺炎(🍺)有一定的治疗效果，《新(🏆)型冠状病毒肺炎诊疗(🖐)方案（试行第(🍾)六版）》将其纳入到抗病毒(🚦)治疗药物当中。考虑到该药(🚛)可通过胎(♏)盘，胎儿血药浓度与(➕)母体相似。妊娠妇女大量服用该药(🕥)可造成小儿先天性耳聋、智力迟缓、脑积水、四肢缺陷等，故妊娠妇女禁用。

问题三：若孕产妇感染新型冠状病毒且合并细菌感染，抗菌药物应如何选择(🅿)？

加强细菌(🔏)学监测，有继发细菌感染证据时及时应用抗菌药物。无明确继发细菌感染证据时，避免盲目或不恰当使用抗菌药物。必须使用抗菌药物时，尽量选择使用对胎儿影响小的抗菌药物。

问(📉)题四：(📘)若孕产妇感染新型冠状病毒，可以使用糖皮质激素吗？

孕妇慎用糖(🛫)皮质激素。对于危重症患者(📒)，糖皮质激素(🎂)（包括(⛪)甲泼尼松龙、氢化可的松等）可被酌情短(🥏)期内（3~5天）使用，剂量不超过相当于甲泼尼龙1~2 mg/（(👣)kg·d）[6]。甲泼尼龙孕期使用可被胎盘的11β-羟基类固醇脱氢酶灭活，仅少量（10%）进入(📣)胎儿[3]。近期的一个Meta分析结果也表明，目前(🤖)尚缺乏足够的证据证明使用糖皮质激素会增加妊娠期糖尿病、子痫、早产、低出生体重等母胎不良结果的风险[10]。因此，短期使用糖皮质激(🛺)素对胎儿是相对安全的[11]。新型冠状病毒感染孕妇使用糖皮质激素对胎儿的影仍需(🌑)进一步探讨。

问题五：疫情流行期间母(👺)乳喂养应注(🥞)意什么？

目前，尚不确定母乳中是否有新(🙉)型(🥧)冠状病毒，因此对于疑似或已(💃)确诊新(🔊)型冠状病(🕳)毒感染孕妇的新生儿，暂不推荐母乳喂养，但建议定期(😷)挤出乳汁，保证泌乳，直至排(⌛)除或治愈新型冠状病毒感染后才可行母乳喂养。

专家点评

在对确诊的孕产妇进行救治时，需以孕产妇(⛎)的生命安全为前提，再考虑药物对胎(🧕)儿的影响，充分权衡利弊。抗病毒治疗建议使用FDA妊娠安全等级C类药物，避免(🍌)D类药物使用；抗(🎀)菌药物建议选择FDA妊娠安全等级B类药物。如孕周<28周，以感染科治疗为主，经积极治疗得以控制则继续妊娠；若病情进展迅速，则需及时终止妊娠。中医药治疗方案需由中医科专家(🌠)会诊后决定。对于孕早期感染孕妇，在规范治疗的同时需告知患者及家(🧑)属药物可能的潜在致畸风(💱)险，疾病治愈后需加强遗传咨询及产前诊断，必要时终(🥑)止妊娠。

点评专家

赵建平，教授，主任医师，博士生导(🍛)师，现任华中科技大学同济医院呼吸与危重症医学科主任，湖北省新型冠状病毒专家组(🙇)组长，中国医师(🎺)协会呼吸(🥐)病分会常委，中华医学会呼吸病分会慢阻肺学组委员，中华医学会武汉市呼吸分会副主任委员，武汉市防(👗)痨学会副理事长。

参考文(🚗)献：

[1] 国家卫生健康委员会.关于做好儿童和孕产妇新型冠状病毒感染的肺(🚡)炎疫情防控工作的通知[EB/OL]. [2020-02-02]

http://www.nhc.gov.cn/xcs/zhengcwj/202002/de2d62a5711c41ef9b2c4b6f4d1f2136.shtml

[2] 王新燕，吴杰，鲁新华，等. 河南省新型冠状病毒(2019-nCoV)感染孕产妇管理策略建议[J/OL].郑州(🎀)大学学报(医学版):1-3[2020-0210].https://doi.org/10.13705/j.issn.1671-6825.2020.01.167.

[3] 中国医师协会妇产科医师分会母(🏡)胎医师专业(🚴)委员会，中华医学会妇产科分会产科学组，中华医(🤘)学会围产医学分会，《中华围产医(😈)学杂志》编辑委员会. 妊(🎞)娠期与产褥(🈺)期新型冠状病(🌕)毒(🧒)感染专家建议[J]. 中华围产医学杂志. 2020,23（02）:73-79. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2020.02.001

[4] Pasley MV, Martinez M, Hermes A, d'Amico R, Nilius A. Safety and efficacy of lopinavir/ritonavir during pregnancy: a systematic review. AIDS Rev. 2013;15(1):38–48.

[5] 华中科技大学同济医院. 新型冠状病毒感染的肺炎流行期间孕产妇及新生儿管理指导意见（第一版）[J/OL]. [2020-01-28]

https://www.tjh.com.cn/html/2020/0128/28728.shtml#title

[6] 国家卫生健康委员会. 关于(📸)印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）的通知[EB/OL]. [2020-02-18].

http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml

[7] Baines KJ, Rampersaud AM, Hillier DM, et al. Antiviral inflammation during early pregnancy reduces placental and fetal growth trajectories[J]. J Immunol, 2020,204(3):694-706.DOI: 10.4049/jimmunol.1900888.

[8] 李璐，陈娜，孔丽敏，王融溶，王(🍻)小娟，徐强，阳平，姜赛平，卢晓阳. 新(🏫)型冠状病毒感染特殊人群的抗病毒药物治疗方案[J].中国现代应用药学, 2020,37(3).

[9] Bulgakova VA, Poromov AA, Grekova AI, et al. Pharmacoepidemiological study of the course of influenza and other acute respiratory viral infections in risk groups. Ter Arkh. 2017;89(1):62–71. doi:10.17116/terarkh201789162-71

[10] Bandoli G, Palmsten K, Forbess SC, et al. A review of systemic corticosteroid use in pregnancy and the risk of select pregnancy and birth outcomes[J]. Rheum Dis Clin North Am, 2017,43(3):489-502.

[11] 谭虎,曾迎春,贺芳,潘兴飞,王(🌘)懿春,苏(🏘)春宏,余琳,曾毅,杜丽丽,陈兢思,冯(🛐)玲(🕣),陈敦金,刘兴会.《妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染(🖼)专家建议》解读[J/OL].实用妇产科杂志: 1-8[2020-02-21].

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1145.R.20200220.2206.002.html.

抗击疫情是(🐿)一场没有硝烟的战斗，每个人都在用不同的方式参加其中，同济药师愿与您在合理安全用药(🦐)的道路上同舟共济，一起抗击新冠肺炎，共同迎(🍓)接黎明的曙光。

华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部

文中部分图片来源于网络

撰稿：华中科技大学附属同济医院 杨婧雯

审稿：(🈚)华中科技大学附属同济医(🍚)院 赵建平 刘东

编辑：(🌑)华中科技大学附属同(📐)济医院 刘璇

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